Globale Wissenschaft für Malinowe Hotels Die potenzielle Bedeutung von Schwefelwasserstoff bei Virusinfektionen Dr. Marek Grabski, MD, PhD, Jan-Kochanowski-Universität Kielce, Medizinische Fakultät, Institut für Physiotherapie, Rehabilitationszentrum Malinowe Hotele Einleitung Schwefelwasserstoff ist ein für die menschliche Funktion essentielles Gas. Er wird unter anderem in Blutgefäßen, Gehirn, Nieren, Leber und Bauchspeicheldrüse produziert. Abweichungen von seiner normalen Konzentration treten bei verschiedenen Erkrankungen auf. H₂S ist an Gedächtnisprozessen im Gehirn, der Gefäßerweiterung, der Blutdruckregulation beteiligt, wirkt verschiedenen Entzündungsprozessen entgegen und verlangsamt den Zellstoffwechsel. H₂S wird im menschlichen Körper hauptsächlich aus Cystein synthetisiert, und seine Konzentration in Körperflüssigkeiten und den meisten Geweben beträgt 50–300 µmol. Im Blut von Säugetieren, einschließlich des Menschen, erreicht die Schwefelwasserstoffkonzentration 30–100 µmol. Im Gehirn (insbesondere im Hippocampus) beträgt die Konzentration 50–160 µmol. Die wichtigsten Enzyme für die Schwefelwasserstoffsynthese im Körper sind Cystathionin-β-Synthasen (CBS), hauptsächlich im Gehirn, und Cystathionin-γ-Lyase (CSE), die vermutlich eine wichtige Rolle bei der Synthese dieses Neurotransmitters im Blutkreislauf spielt. (1) Bei einem pH-Wert, wie er in den meisten Körperflüssigkeiten vorkommt, liegt Schwefelwasserstoff zu etwa 30 % undissoziiert vor und kann als lipophile Verbindung leicht Zellmembranen durchdringen. Zu den wichtigsten Wirkmechanismen von H₂S gehören die Zellhyperpolarisation durch Aktivierung ATP-abhängiger Kaliumkanäle (K-ATP) und die Stimulation der Stickstoffmonoxid-Synthese (NO). (2) H₂S befindet sich in physiologischen Konzentrationen meist nur kurzzeitig im Zytoplasma der Zellen, wo es spezifische Effekte hervorruft, und wird anschließend effizient abgebaut. Die Verarbeitung dieser Verbindung erfolgt primär durch Methylierung und Oxidation. Mitochondrien, von wo aus es hauptsächlich über den Urin ausgeschieden wird. (3,4) DIE ROLLE VON SCHWEFELDWASSERSTOFF BEI ATEMWEGSINFEKTIONEN. Aufgrund ihrer Rolle bei Infektionen besteht ein wachsendes Interesse an „medizinischen Gasen“. Schwefelwasserstoff (H₂S) ist ein physiologischer gasförmiger Mediator, der als wichtiges Signalmolekül im Verlauf einer Infektion anerkannt ist. Die Rolle von H₂S bei verschiedenen Infektionen, wie z. B. durch Viren (Paramyxoviren), Bakterien (Mycobacterium tuberculosis), Mykoplasmen (Mycoplasma fermentans) und Pilze (Aspergillus niger), ist aufgrund seines therapeutischen Potenzials Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten. Da es gegen viele Krankheitserreger keine vollständig wirksamen Therapeutika wie Antibiotika oder Impfstoffe gibt, machen die immunregulatorischen und mikrobiologischen Eigenschaften von H₂S es zu einem idealen Kandidaten für die Behandlung von Infektionskrankheiten. H₂S besitzt antivirale und immunregulatorische Eigenschaften. Es moduliert die Virusreplikation und reguliert … Die Expression proinflammatorischer Gene wurde untersucht. Jüngste Studien von Li et al. haben eine Schutzfunktion von H₂S gegen Paramyxovirus-Infektionen wie das humane Metapneumovirus (hMPV), das respiratorische Synzytialvirus (RSV) und das Nipah-Virus (NiV) aufgezeigt. H₂S moduliert die Virusreplikation und die Immunantwort sowohl in vitro als auch in vivo. RSV-infizierte respiratorische Epithelzellen (AECs) weisen eine reduzierte H₂S-Synthese aufgrund einer verminderten CSE-Expression und eines verstärkten H₂S-Abbaus auf. Die Hemmung der H₂S-Produktion mittels eines CSE-Inhibitors führte in Laborstudien zu einer erhöhten Virusreplikation und Zytokinproduktion. Die Behandlung von RSV-, hMPV- und NiV-infizierten Patienten mit einer H₂S-freisetzenden Substanz hemmte die Virusreplikation und reduzierte die Produktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine. Dies deutet darauf hin, dass H₂S eine breite hemmende Wirkung gegen verschiedene Paramyxovirus-Infektionen besitzt. Eine nachfolgende Laborstudie zeigte eine reduzierte Virusreplikation und verbesserte klinische Parameter der Lungenfunktion. Die Schutzfunktion von H₂S könnte auf einer Reduktion der virusinduzierten Zelluläre Infiltrate in der Lunge und die nachfolgende Produktion proinflammatorischer Mediatoren. Zusätzlich zu seinen entzündungshemmenden und antiviralen Wirkungen besitzt H₂S antioxidative Eigenschaften, die oxidative Zellschäden durch Virusinfektionen reduzieren. Diese Ergebnisse belegen eine wichtige modulatorische Rolle von H₂S im zellulären Antioxidationssystem während Virusinfektionen. Oxidativer Stress ist ein integraler Bestandteil von Infektionen durch verschiedene Virusklassen. Oxidativer Stress wird mit einer Vielzahl ätiologischer Faktoren in Verbindung gebracht, die akute und chronische Erkrankungen wie Virus-, Bakterien- und Parasiteninfektionen verursachen. Insbesondere Virus- und Bakterieninfektionen sind mit der Induktion der ROS/RNS-Produktion (Sauerstoff- und Peroxylradikale), Veränderungen in Stoffwechselwegen und krankheitsbedingten Komplikationen assoziiert. Bei Virusinfektionen ist die Induktion von oxidativem Stress im Wirt eine Voraussetzung für die Infektionsentwicklung und die langfristige Virusreplikation. RNA-Viren (eine Gruppe von Viren, deren reife Viruspartikel Ribonukleinsäure als genetisches Material enthalten), wie beispielsweise Influenza- und Paramyxovirusinfektionen, sind mit … assoziiert. Influenza-A-Viren, zu denen auch Coronaviren gehören, erzeugen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) durch Aktivierung von Monozyten und polymorphkernigen Leukozyten. Studien zeigen, dass der gestörte oxidative Status der Körperzellen ein für die Virusreplikation günstiges Milieu schafft. Tiermodelle (Mäuse) belegen, dass eine Infektion mit Influenza A (einem RNA-Virus) zu Redox-Ungleichgewichten führt, indem sie den Spiegel von Glutathion (GSH), Vitamin C und Vitamin E senkt. Schwefelwasserstoff (H₂S) spielt eine besondere Rolle im Redoxgleichgewicht menschlicher Zellen durch direkte und indirekte Wirkung auf freie Sauerstoffradikale. Als Radikalfänger wirkt H₂S zellschützend und kann freie Radikale direkt abfangen. Aufgrund seiner nukleophilen Eigenschaften reagiert H₂S mit Sauerstoff (O₂), ROS, Peroxynitrit (ONOOH/ONOO⁻) und Hypochlorit (HOCl/–OCL). Studien deuten darauf hin, dass H₂S Oxidantien in vitro direkt abfängt. Alternativ wurde gezeigt, dass H₂S die GSH-Produktion durch Steigerung des intrazellulären Cystintransports und Induktion der Expression des GSH-Biosyntheseenzyms GSSG (der reduzierten und oxidierten Form von Glutathion) erhöht. Dieser Anstieg des intrazellulären GSH könnte ein weiterer Mechanismus sein, durch den H₂S indirekt zum Schutz vor oxidativem Stress beiträgt. Atemwegsinfektionen durch Viren Neuere Studien haben eine antivirale Rolle von H₂S identifiziert. Die Infektion von Atemwegsepithelzellen mit dem Respiratorischen Synzytialvirus (RSV) war mit einer verminderten mRNA-, CSE- und Proteinexpression, einer verminderten Fähigkeit zur intrazellulären H₂S-Bildung und einer erhöhten Expression der Sulfinchinonreduktase verbunden. Dies führte zu einem verstärkten Abbau von Schwefelwasserstoff in virusinfizierten Zellen und einer vermehrten Bildung infektiöser Viruspartikel. Diese Daten deuten darauf hin, dass endogenes H₂S eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Virusreplikation und der Lungenerkrankung als Reaktion auf eine RSV-Infektion spielt. BIOLOGISCHE WIRKUNGEN VON SCHWEFELNSTOFF AUF DIE LUNGE UND ZUGEHÖRIGE IMMUNZELLEN Das Schleimhautepithel der Atemwege bildet die erste innere Verteidigungslinie und fungiert als physikalische Barriere zwischen innerer und äußerer Umgebung. Die Atemwegsoberflächenflüssigkeit (bestehend aus Schleim und periapikalen Schichten) bedeckt diese Epithelfläche, die sich aus Becherzellen, Flimmerzellen, Basalzellen und anderen Zelltypen zusammensetzt. Unterhalb der Epithelfläche liegt eine Schicht aus fibroblastenreichem Bindegewebe, die an der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und der Wundheilung beteiligt ist. Diese Schicht enthält eine weitere pulmonale Barriere, die von Endothelzellen gebildet wird und den Blutkreislauf von den Blutgefäßwänden trennt. Das Endothel erfüllt darüber hinaus weitere Funktionen (z. B. Blut- und Sauerstoffversorgung, Nährstofftransport und Immunzellmigration). Unter physiologischen Bedingungen werden H₂S-bezogene Enzyme in primären Fibroblasten der menschlichen Lunge exprimiert. Es ist mittlerweile anerkannt, dass H₂S für die Entwicklung der Blutgefäße und Alveolen sowie für weitere Lungenfunktionen, wie beispielsweise den Lungenkreislauf, essenziell ist. Darüber hinaus scheint H₂S an verschiedenen Prozessen beteiligt zu sein, darunter die mukolytische Aktivität in den Atemwegen, oxidativer Stress, Entzündungen, Zellproliferation und Apoptose. Die Serum-H₂S-Konzentrationen sind bei Patienten mit COPD (chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung) und stark symptomatischen, durch Bakterien und Viren verursachten Exazerbationen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant reduziert. Bei asymptomatischen Exazerbationen der chronischen bronchopulmonalen Erkrankung sind die Serum-H₂S-Konzentrationen jedoch höher als bei gesunden Kontrollpersonen. Darüber hinaus sind die Serum-H₂S-Konzentrationen bei COPD-Patienten während einer Exazerbation, die mit Antibiotika behandelt werden, niedriger als bei Patienten, die keine Antibiotikatherapie benötigen. Dies deutet darauf hin, dass die H₂S-Synthese endogen erfolgt, um infektionsbedingten Exazerbationen entgegenzuwirken. SARS (ein Virus aus der Familie der Coronaviren) verursacht diffuse Alveolarschäden und akute Lungenschädigung, die zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS), Hypoxämie und einer hohen Mortalität führen können. Ähnlich wie SARS kann auch MERS, ein neuartiges Coronavirus, diese Symptome hervorrufen. Arzneimittelformulierungen Aktuell laufen Studien zur Arzneimittelformulierung. Ziel ist es, physikochemische Eigenschaften zu integrieren, spezifische Zellorganellen gezielt anzusteuern, H₂S durch spezifische chemische Reaktionen innerhalb der Zelle freizusetzen und die H₂S-Freisetzung über einen längeren Zeitraum zu kontrollieren. Für die meisten untersuchten Moleküle liegen nur wenige Forschungsergebnisse zu ihrer biologischen Aktivität oder möglichen therapeutischen Wirkung vor. Daher ist unklar, ob diese Moleküle therapeutisches Potenzial besitzen, was den Bedarf an weiteren In-vivo-Studien unterstreicht. In Tiermodellen wird Schwefelwasserstoff typischerweise inhalativ verabreicht, um Lungenschäden im Zusammenhang mit einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) wirksam zu lindern. Verursacht durch Bakterien oder Viren (Zhang et al. 2019; Sakaguchi et al. 2014; Kakinohana et al. 2019). Da Schwefelwasserstoff ein giftiges Gas ist, ist seine Inhalation problematisch. Wasserlösliche Sulfidsalze wie Na₂S und NaHS setzen in wässrigen Lösungen freien Schwefelwasserstoff frei. Daher können verdünnte Lösungen anorganischer Sulfide mittels eines Verneblers inhaliert werden. Es liegen keine klinischen Daten oder dokumentierten Belege für die therapeutische Inhalation von Sulfiden vor. Zudem sind keine Sulfide in pharmazeutischer Qualität verfügbar. Das von der FDA zugelassene Medikament (Na₂S₂O₃) ist Natriumthiosulfat (Na₂S₂O₃) und wird zur Behandlung von Cyanidvergiftungen (Bebarta et al. 2017), bestimmten Folgen von Paravasation und Verkalkungen im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung eingesetzt. Diese Verbindung ist zudem ein starkes Reduktionsmittel und ein Fänger reaktiver Sauerstoffspezies, der Fe³⁺ zu Fe²⁺ reduziert. Natriumthiosulfat (STS) ist als Arzneimittel und als sterile Injektionslösung erhältlich. Das Na₂S₂O₃-Molekül enthält zweiwertigen Schwefel (S²⁻) und kann in wässrigen Lösungen und biologischen Systemen langsam Schwefelwasserstoff freisetzen. Thiosulfat kann H₂S über enzymatische und nicht-enzymatische Wege produzieren (Snijderi et al. 2015; Leskova et al. 2017). Es liegen Berichte über die erfolgreiche Anwendung von Natriumthiosulfat zur Verbesserung des Fortschreitens von Lungenschäden bei Erwachsenen und Kindern vor (Egorychev et al. 1987; Gorbacheva et al. 2009a, b; Barkov 2006). In der Literatur wird die Inhalationstherapie für Patienten mit Pneumonie mit 2 ml einer 5%igen Natriumthiosulfat-Lösung zweimal täglich mittels Vernebler empfohlen. Die Behandlung einer Lungenentzündung umfasste 10–15 Inhalationen. Die chemische Verbindung, die langsam Schwefelwasserstoff im lebenden Organismus freisetzt, ist GYY4137 (4-Morpholin-4-ium-4-methoxyphenyl(morpholino)phosphinodithiat). GYY4137 wird durch Reaktion von Diphenylphosphinsäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur mit Morpholin und anschließender Vakuumfiltration synthetisiert. Die einzige in Polen gebräuchliche Form der Schwefelwasserstofftherapie sind Schwefelwasserstoff-Schwefel-Bäder, bei denen der Schwefelwasserstoff direkt durch die Haut in den Körper diffundiert. Aufgrund seiner Lipophilie ist die Hautpenetration von Schwefelwasserstoff hundertmal höher als die von Sauerstoff. Während des Bades gelangt Schwefelwasserstoff durch Diffusion, passiven Transport entlang eines Konzentrationsgradienten und aktiven Transport in den Körper. Zusammenfassung: Virusinfektionen gehen mit physiologischen Störungen im Körper einher, darunter eine veränderte Redoxhomöostase, Entzündungen und Stoffwechselstörungen. Aufgrund zahlreicher Studien und Laborbeobachtungen ist es besonders interessant festzustellen, dass viele Viren die H₂S-Biogenese im Körper negativ beeinflussen. Die antiviralen und entzündungshemmenden Wirkungen von H₂S unterstreichen sein Potenzial als therapeutisches Molekül. Diese Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass H₂S antivirale und entzündungshemmende Eigenschaften besitzt und somit einen neuen pharmakologischen Ansatz zur Linderung virusbedingter Lungenerkrankungen darstellt. H₂S hemmt die Virusreplikation sowie die Assemblierung und Freisetzung von Viruspartikeln. H₂S entwickelt sich zu einer wichtigen potenziellen Therapieoption für chronisch-entzündliche Atemwegserkrankungen. Wesentliche Fortschritte wurden im Verständnis der grundlegenden Mechanismen der zellulären H₂S-Bildung und der potenziellen Rolle von H₂S in In-vivo-Modellen von Lungenerkrankungen erzielt. Die Mechanismen, durch die H₂S die virusinduzierte Zellsignalisierung moduliert und die Beteiligung des H₂S-bildenden Enzyms (CSE) an der zellulären antiviralen und entzündungshemmenden Aktivität bestimmt, sind jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. Trotz all dieser Beobachtungen ist das Wissen über den molekularen Mechanismus dieser Effekte weiterhin unzureichend. Dies könnte einen vielversprechenden Forschungsansatz zur Rolle von H₂S in der Physiologie und Pathogenese dieser Infektionserreger eröffnen. Zukünftige Forschung sollte sich auf die weitere Aufklärung der grundlegenden Biologie von H₂S im Atmungssystem und dessen Zusammenhang mit der Pathophysiologie von Lungenerkrankungen konzentrieren. Aus therapeutischer Sicht besteht Bedarf an der Weiterentwicklung sicherer, kontrolliert freisetzender H₂S-Dosierungen mit verbesserter Wasserlöslichkeit sowie effektiver Expositionsmethoden. Die einzige gängige therapeutische Anwendung von Schwefelwasserstoff in Polen sind Schwefelwasserstoffbäder, bei denen Schwefelwasserstoff direkt über die Haut in den Körper diffundiert. Aufgrund seiner Lipophilie ist die Hautpenetration von Schwefelwasserstoff hundertmal höher als die von Sauerstoff. Während des Bades gelangt Schwefelwasserstoff durch Diffusion, passiven Transport entlang des Konzentrationsgradienten und aktiven Transport in den Körper. Marek Grabski, MD, PhD, ist Facharzt für Innere Medizin, medizinische Rehabilitation, Balneoklimatologie und Physikalische Medizin. BASIEREND AUF: Ravinder R. Gaddam, Piyush Jha und Madhav Bhatia, Abteilung für Pathologie und Biomedizinische Wissenschaften, Universität Otago-Christchurch, Christchurch, Neuseeland Deutschland. Infektionen und Schwefelwasserstoff. Frontiers in Anti-Infective Drug Discovery, 2018, Band 7, 1–12. Virender Kumar Pal, Parijat Bandyopadhyay, Amit Singh. Kritische Übersicht: Schwefelwasserstoff in der Physiologie und Pathogenese von Bakterien und Viren. Wiley Periodicals, Inc. im Auftrag der International Union of Biochemistry and Molecular Biology, Band 70, Nummer 5, Mai 2018, Seiten 393–410. Nikolay Bazhanov, Maria Ansar, Teodora Ivanciuc, Roberto P. Garofalo und Antonella Casola, Abteilungen für Pädiatrie und Mikrobiologie und Immunologie sowie Sealy Center for Molecular Medicine, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas. Schwefelwasserstoff: Ein neuer Akteur in der Entwicklung der Atemwege, der Pathophysiologie von Atemwegserkrankungen und der antiviralen Abwehr. Am J Respir Cell Mol Biol Vol 57, Iss 4, pp 403–410, Oct 2018 Ming Yang, Zheng Zhang, Bo Gao, Lihua Liu, Taohong Hu 1Abteilung für Klinische Medizin, Fakultät für Medizinische Grundlagenwissenschaften, Medizinische Universität Taishan, Taian, Shandong, China 2Abteilung für Kardiologie, Allgemeines Krankenhaus der Raketenstreitkräfte der Volksbefreiungsarmee, Peking, China 3Sechstes Volkskrankenhaus der Shanghai Jiao Tong Universität, Shanghai, China, Institut für Krankenhausmanagement, Allgemeines Krankenhaus der Chinesischen Volksbefreiungsarmee, Peking, China Wasserstofftherapie: Eine wirksame und vielversprechende neue Behandlungsmethode für das durch Influenza und andere Virusinfektionen induzierte Multiorganversagen (MODS)? SOJ Microbiology & Infectious Diseases 2017 5(2): 1-6 Joana Viegas, Ana Filipa Esteves, Fernando A. Arosa, Marco Vitale und Luís Taborda-Barata. Biologische Effekte von Thermalwasser-assoziiertem Schwefelwasserstoff auf die menschlichen Atemwege und assoziierte Immunzellen: Implikationen für Atemwegserkrankungen. Front. Public Health 7:128. doi: 10.3389/fpubh.2019.00128. Mikhail B. Evgen'ev & Anton Frenkel. Mögliche Anwendung von H₂S-produzierenden Verbindungen in der Therapie von Coronavirus-Infektionen (COVID-19) und Lungenentzündung. Cell Stress and Chaperones. https://doi.org/10.1007/s12192-020-01120-1. Peter Rose, Brian W. Dymock, Philip K. Moore. GYY4137, ein neuartiges wasserlösliches, H₂S-freisetzendes Molekül. Methods Enzymol. 2015;554:143-67. doi: 10.1016/bs.mie.2014.11.014. Universität Lincoln, Lincoln, Lincolnshire, Vereinigtes Königreich. Pharmazeutisches Institut, Nationale Universität Singapur, Singapur. Neurobiologie-Programm, Life Science Institute und Abteilung für Pharmakologie, Nationale Universität Singapur, Singapur. Zheng Wei Lee, Jianbiao Zhou, Chien-Shing Chen, Yujun Zhao, Choon-Hong Tan, Ling Li, Philip Keith Moore, Lih-Wen Deng. Der langsam freisetzende Schwefelwasserstoff-Donor GYY4137 zeigt neuartige Antikrebswirkungen in vitro und in vivo. Ausgabe 2011(6). Abteilung für Biochemie, Nationale Universität Singapur; Abteilung für Chemie, Nationale Universität Singapur; Abteilung für Pharmakologie, Nationale Universität Singapur; Krebsforschungsinstitut Singapur, Nationale Universität Singapur; Abteilung für Medizin, Nationale Universität Singapur; Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Medizinische Fakultät, Loma Linda University, Loma Linda, Kalifornien, Vereinigte Staaten von Amerika.